LXR signalering i det metabola syndrom och diabetes

Det metabola syndromet som inkluderar övervikt, insulinresistens, hjärtkärlsjukdom, ändrade nivåer av blodfetter och blodsocker, samt typ 2-diabetes har ökat dramatiskt de senaste åren. Man har sedan länge ansett detta syndrom som ett livsstilsfenomen, men ny forskning tyder på att genernas inverkan har en stor betydelse för utvecklandet av denna sjukdom. Såväl övervikt, insulinresistens samt höga blodvärden av fett och socker ökar risken för att utveckla diabetes och kardiovaskulär sjukdom vilka ofta medför försämrad livskvalitet och förkortad livslängd. År 2000 estimerade WHO att 23 miljoner europeer led av diabetes, 47 miljoner var obesa, samt att 95 miljoner vid samma tidpunkt var överviktiga och därmed låg i riskzonen för att utveckla diabetes. Kunskap som kan förebygga och medföra en bättre behandling av det metabola syndromet kommer att bespara samhället enorma summor.

Under senare år har ny forskning visat att vissa ämnen som förekommer i maten vi äter kan påverka vitala metaboliska processer i kroppen. LXR alfa och LXR beta (Liver X Receptor a och b) är två gener som kan påverkas av sådana näringsämnen i dieten. LXR aktiveras av oxysteroler som bland annat är nedbrytningsprodukter av kolesterol. Oxysteroler aktiverar LXR som därefter reglerar uttryck av en mängd gener involverade i ämnesomsättningen av fett, kolesterol och socker.

Vår forskningsgrupp har lång erfarenhet inom forskning på LXR och dess roll inom metabola processer. Vi har bland annat genererat möss med defekta LXR gener. Dessa möss, samt en lång rad av molekylärbiologiska tekniker som utförs inom vår grupp, ger oss kraftfulla modellsystem för att studera de molekylära och fysiologiska mekanismer som kan tänkas ligga bakom det metabola syndromet. Fokuset för detta projekt är att öka vår kunskap om de biologiska funktioner som medieras av LXR. Vi kommer att aktivera LXR generna i viktiga metabola organ som lever, fett och muskel och därefter analysera vilka gener som regleras. Vi kommer också att isolera primära celler från dessa organ och behandla dessa med hormoner som reglerar ämnesomsättningen (insulin, kortisol m fl) för att identifiera gener som regleras av både LXR och dessa hormoner. I tillägg vill vi göra liknande studier i vävnader och celler som inte studerats i särskilt stor utsträckning tidigare. Vi vill studera hur aktivering av LXR påverkar binjurarna, bukspottkörteln (pankreas) och delar av hjärnan såsom hypotalamus och hypofysen. Dessa organ är mycket viktiga för reglering av energihomeostas, produktion av hormoner som reglerar flera metabola processer, insulinproduktion och insulinmedierade effekter.

De molekylära mekanismer som involverar LXR kommer att analyseras i detalj. Både nya och etablerade molekylärbiologiska tekniker kommer att användas. Exjobbet är en del av hela projektet och är fokuserat på hur LXR interagerar med olika transkriptionella cofaktorer. Vi har identifierat en Prox1 som är en slik cofaktor vars interaktion med LXR vi vill undersöka mer i detalj. Vi kommer bland annat använda transienta transfektioner, siRNA teknik, qPCR, ChIP och Western analyser. Kandidater som är intresserad måste ha bakgrund och kunskap om molekylärbiologiska tekniker eller teknisk biologi.